年龄相关黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration，AMD）是导致60岁以上人群视力损害和严重视力丧失的主要原因之一。2020年全球有1.96亿AMD患者，预计到2040年将达到2.88亿。当前，AMD的标准治疗是注射抑制血管内皮生长因子（VEGF）药物，全球共有5款单靶点抗VEGF药物获批上市：再生元的Aflibercept、诺华的Brolucizumab、罗氏/诺华的Ranibizumab、罗氏的Susvimo和康弘的Conbercept。传统单靶点抗VEGF药物半衰期短，为实现治疗效果，患者需要多次进行玻璃体腔注射（例如，Ranibizumab年给药频次12次，Aflibercept首年给药频次为7次），患者每1-2个月需要进行复查和注射，导致患者依从性较差，影响治疗效果。因此，具有新靶点、长效作用的创新药成为新的研发趋势。
罗氏眼病领域的三重护城河
Vabysmo、PDS、DutaFab双抗
罗氏的Vabysmo是全球首款同时靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）的双特异性抗体，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿等眼部疾病。VEGF-A和Ang-2通过破坏血管的稳定性导致新的渗漏血管形成并增加炎症，从而影响视力。Vabysmo能够同时抑制这两种信号通路，一方面抑制VEGF有效控制新生血管的形成；另一方面，通过抑制Ang-2信号通路以改善血管稳定性减轻炎症。从而，显著降低AMD导致的视力丧失。相较于传统单靶点抗VEGF药物，Vabysmo的注射频次显著减少，只需要4个月注射一次，显著提升了患者治疗的便捷程度。凭借显著降低给药频次的优势，Vabysmo在上市后迅速放量。2022年1月Vabysmo获FDA批准上市，2023年销售额即攀升至23.6亿瑞士法郎（约196.9亿元），2024年，Vabysmo继续保持增长势头，上半年累计销售达17.9亿瑞士法郎（约148.6亿元），较去年同期增长87%。图1 Vabysmo季度销量情况（单位：亿瑞士法郎）资料来源：罗氏年报
近期，罗氏公布了Vabysmo治疗糖尿病性黄斑水肿的四年随访试验数据，长期研究的探索性结果显示，在四年结束时，约80%患者的治疗间隔时间超过每12周一次。此外，在一个预先指定的探索性终点中，超过90%患者在四年后没有出现糖尿病性黄斑水肿（即中央视网膜厚度CST小于325微米），同时治疗间隔时间达到16周一次。
资料来源：参考资料【2】
除了Vabysmo外，罗氏还在布局另一款VEGF/Ang-2双特异性抗体Zifibancimig（RG6120）。Zifibancimig是基于罗氏DutaFab双特异性抗体平台所构建的，DutaFab的可变区域CDR区（互补决定区域）被区分为两组（L2，H1和H3为一组；L1，L3和H2为一组），并对其进行改造，使得两组CDR区能够同时结合两个靶分子，以实现比传统双抗更小的分子量，进而延长半衰期，实现长效治疗。图3 DutaFab原理
资料来源：参考资料【3】
Zifibancimig同时兼容PDS给药系统（Port Delivery System），PDS给药系统是一种新型给药系统，通过在眼内植入可重复填充药物的装置，实现一段时间内持续递送特定的药物，PDS系统的主要优势在于给药便捷、给药周期长，Zifibancimig的给药间隔时间有望超过6个月。目前，Zifibancimig治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的I/II期临床正在进行中，相关数据有望在2026年读出。图4 Zifibancimig结合PDS给药系统，延长给药周期
资料来源：参考资料【2】
此前，罗氏用于治疗AMD的雷珠单抗植入剂同样是基于PDS给药系统，一年仅需植入两次，大大提高了患者的用药便捷性。93%的患者表示，相较于玻璃体腔注射，更倾向于PDS给药，目前正在进行Susvimo治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的III期临床试验，给药间隔有望延长至9个月。资料来源：参考资料【2】
多款VEGF双靶向药开展临床研究
信达生物、荣昌生物进展领先
除了罗氏的Vabysmo，多款VEGF与其他信号通路的双靶向药物正处于临床研究阶段，其中信达生物的VEGF/补体双抗IBI302（用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性）和荣昌生物的VEGF/FGF双抗RC28（用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿等）进展领先，已进入临床III期研究阶段。表1 双靶向在研药物情况
资料来源：药渡数据、作者整理
IBI302是全球首个眼用抗VEGF/补体的双特异性融合蛋白，能够同时抑制新生血管和血管渗漏，同时起到抑制炎症、组织损伤和纤维化，保护视网膜色素上皮的作用。II期临床试验结果显示，相较阿柏西普（每8周给药一次），IBI302展现出长间隔给药（3个月及以上）下带来稳定的视力获益和解剖学疗效改善，并观察到对黄斑萎缩的潜在改善作用；IBI302 8mg有潜力将给药间隔延长至3-4个月。
图5 IBI302 II期临床试验结果
资料来源：参考资料【4】
基于明确的获益特征，信达生物加速临床III期开发，IBI302高浓度（8mg）临床III期于2023年下半年启动，探索在更长给药间隔下（12/16周以上）疗效持久性和黄斑萎缩改善上的潜力。
荣昌生物的RC28是VEGF受体、FGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白。VEGF和FGF 在激活受体后会导致新生血管生成并影响血管通透性，而RC28能竞争性抑制VEGF和FGF与它们的受体结合，从而阻止VEGF和FGF家族受体的激活、抑制内皮细胞增殖和血管新生，最终达到治疗效果。在结构设计上，RC28由VEGF受体1、VEGF受体2和FGF受体1的胞外结构域与人IgG1融合而成，其中，IgG1片段可以帮助延长药物在血清中的半衰期，因此可以在一定程度上减少给药频率。根据RC28治疗年龄相关黄斑变性的Ib临床研究结果显示，在第48周时，0.5mg/1mg/2mg治疗组中，最佳矫正视力（BCVA）较基线相比获得改善；中央视网膜厚度（CST）显著下降。图6 RC28 Ib临床研究结果：BCVA改善资料来源：参考资料【6】
资料来源：【参考资料6】
根据有关数据显示，中国眼科药物渗透率不到5%，美国市场的渗透率约为6%-7%，未来眼科市场的增长潜力非常可观。虽然当前已有多款VEGF药物获批上市，但在实际临床应用中，仍存在疗效差距、患者依从性较差等问题。未来，延长药物疗效，减少给药频次的创新药有望获得竞争优势。
- Roche ASRS 2024 Virtual IR Event
https://assets.roche.com/f/176343/x/f26758efd4/20240723-ophthalmology-event.pdf3.Roland Beckmann, Kristian Jensen, et al. DutaFabs are engineered therapeutic Fab fragments that can bind two targets simultaneously. NATURE COMMUNICATIONS. 2021 Jan 29;12(1):7086.Yingyi Lu, Xiaobing Yu, et al. Safety and Efficacy of Multiple Escalating Doses of RC28‑E for Neovascular Age‑Related Macular Degeneration: A Phase 1b Trial. Ophthalmology and Therapy. 2024 Jul 207.《药品领域新风向：眼科抗VEGF药物市场竞争格局解读》，开云咨询